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Realizzato in tempi diversi da due discendenti del casato romano dei Serlupi, da Gian Filippo Serlupi nel 1580 per la parte su piazza Lovatelli e da Girolamo Serlupi nel 1619 per la parte su piazza Campitelli, è considerato progetto di Giacomo della Porta.

Acquistato dai Ruspoli nel 1744, l’edificio fu venduto nell'800 ai Lovatelli che si imparentarono ai Caetani con il matrimonio di Ersilia Lovatelli. Nella seconda metà dell'Ottocento il Palazzo fu un importante salotto letterario frequentato dagli intellettuali dell'epoca. Il prospetto a due piani presenta due portali d'ingresso ognuno sulla rispettiva piazza, finestre architravate al pianterreno ed al primo piano e a chiusura un cornicione a mensole.